還 Src 在巨噬細胞的一個公道

醫學院分子系統生物醫學研究所  馬明琪    教授

自v-src 被證實為致癌基因以後，正常細胞也被發現擁有與v-src DNA序列類似的原致癌基因，c-src。兩者在轉錄、轉譯後，皆產生分子量為60 KDa的蛋白 (v-Src 與c-Src)。c-Src與v-Src最大的不同在於，c-Src的 tyrosine kinase activity會受到嚴密的調控；而v-Src則否。由於本文主角為c-Src，不涉及v-Src，為方便故，以Src稱之。Src廣泛分布於各種細胞，但以神經細胞、破骨細胞 (osteoclast) 與血小板含量最高，可多達10倍以上。剔除Src的破骨細胞，不但其蝕骨能力(bone resorbing ability)大受影響，而且其細胞移行亦大幅下降。

巨噬細胞(macrophage)在宿主抵抗發炎及細菌感染的過程中不但扮演了一個重要的角色，更直接參與了細菌、細胞碎片的吞噬、抗原的處理與表達、及細胞激素、活性氮化物的分泌與釋出。雖然巨噬細胞與破骨細胞系出同源，但在未活化的巨噬細胞，幾乎看不到Src的存在。反倒是與其結構類似，同屬Src家族成員的Lyn、Fgr與Hck，大量表現於其中。脂多醣 (LPS) 是葛蘭氏陰性菌細胞壁的成份之一，可活化巨噬細胞。由於脂多醣的活化巨噬細胞會為 tyrosine kinase inhibitors (i.e. herbimycin A) 所抑制，加上Lyn、Fgr及Hck會因 LPS 的刺激而活化，故這三者被認為是脂多醣活化巨噬細胞的關鍵蛋白。但Lyn、Fgr及Hck三者皆剔除的巨噬細胞與正常巨噬細胞在LPS-induced cytokine secretion 上不分軒輊。故科學界認為在脂多醣活化巨噬細胞的過程中，理應有其他 tyrosine kinase(s) 的參與。的確，我們已證明無論 in vitro 或 in vivo，脂多醣皆可使巨噬細胞的 Src 表現量增加；且脂多醣的活化巨噬細胞會因 PP2 (Src kinases 的抑制劑) 的存在而受到抑制。因此我們認為 Src 在脂多醣所引發巨噬細胞的活化過程中扮演一舉足輕重的角色。接著，我們又證明了LPS的刺激巨噬細胞移行與Src upregulation、FAK activation 有關。利用剔除iNOS 的巨噬細胞，我們更進一步證明 LPS-induced Src expression 是iNOS-dependent。

巨噬細胞以各種不同的 Toll-like receptors (TLRs) 偵測異物，啟動活化反應。在LPS活化 TLR4的同時，PGN、poly(I:C) 與CpG可分別活化 TLR2、TLR3與TLR9。有趣的是，透過上述各個不同TLR，PGN、poly(I:C) 與CpG 也同LPS般，藉iNOS的增加，提高Src的表現量，促進Src與FAK的活化，加速巨噬細胞的移行 (下圖)。

我們的研究指出，Src雖不見於未活化的巨噬細胞，但卻可在其活化時，大量增加。相形之下，Lyn、Fgr與Hck，則無此現象。基於iNOS (非eNOS、nNOS) 與 COX-2 (非 COX-1) 的表現量深受外在環境的影響，因此我們有理由相信，在巨噬細胞的生理功能上，Src理應同iNOS與 COX-2般，扮演不可或缺的角色。只是可憐的它，已被埋沒、忽視太久了。在Src於巨噬細胞初露頭角的當兒，我們衷心期盼，能有更好的研究，來證明「巨噬細胞根本就不能沒有Src」。

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註：圖摘自 BBA (2011) 1813, 136-147.

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