醫學系藥理科　湯智昕副教授

 

Chondrosarcoma (軟骨肉瘤) 是骨骼系統中發生率為第二高的腫瘤，其主要的病因是因為軟骨細胞產生病變而產生的疾病，目前臨床上將軟骨肉瘤分成三類： 1. 骨典型軟骨肉瘤(classic chondrosarcoma)：年紀較大，低惡性度，局部性積極治療。2. 去分化型軟骨肉瘤(dedifferentiated chondrosarcoma)：高度惡性腫瘤。3. 間葉型軟骨肉瘤(mesenchymal chondrosarcoma)：年紀較輕，需要整合治療。因為此腫瘤對藥物的敏感性比較低，因此目前臨床上治療軟骨肉瘤主要是利用手術或化療的方式來治療，所以能開發或發展出新的藥物或方式來治療軟骨肉瘤是臨床上非常重要的一個課題。除了難以治療的特性之外，軟骨肉瘤還有另一個特徵：此癌細胞具有高度的侵入能力及遠端的轉移能力，通常來說軟骨肉瘤特別喜歡轉移至肺部。因此，臨床上治療此癌症通常會有相當大的阻礙，所以能找尋那些因子會造成軟骨肉瘤細胞的轉移是目前臨床上治療軟骨肉瘤的重要方向

 

Cyclooxygenase (又稱為COXs)，是參與花生四烯酸代謝途徑的限速酶（a rate-limited enzyme），可催化花生四烯酸轉化為前列腺素（prostaglandins，PGs），經 COX 催化後的產物 PGH2 再繼續反應成許多eicosanoids，包括PGI2, PGD2, PGE2, PGF2α 和 thromboxane A2。目前有兩種 COX-2 的 isoforms 被發現：COX-1 及 COX-2。COX-1 屬於一種housekeeping gene，持續表現在體內各組織，主要用來維持身體恆定現象，例如：COX-1 可維持胃腸道微血管的完整性而有胃黏膜保護作用。COX-2 催化合成許多含有各種生物活性的前列腺素，COX-2 是會受發炎反應而誘發的酵素，在正常細胞中幾乎無法偵測到其存在，只會在病態時，如發炎性刺激、受到細胞激素（cytokines）刺激、組織損傷、腫瘤生成才會被誘導生成，在許多證據指出COX-2 在人類直腸癌及肺癌的轉移及侵襲能力扮演上游調控的角色，此外在最近的文獻中有報導出，在大腸癌、肺癌、胰臟癌及頭頸癌中都有過度表現COX-2，且這些癌症的預後不好且存活率不高。目前在癌細胞上已發現至少存在有四種不同的 PGE receptor，分別為EP1, EP2, EP3 及 EP4 receptor 等，這些 receptor 會連結不同的訊息傳導途徑。EP1 能夠調節 Ca²⁺的移動性及使增加平滑肌的收縮性。EP2 和 EP4 受體能增加 cAMP 的表現量及使平滑肌放鬆。而 EP3 受體為抑制性受體，其能夠減少cAMP 的表現量並抑制平滑肌的放鬆。

 

之前的研究都發現當 COX-2 增加時會增加一些癌症的發生率 (如：乳癌及大腸癌)及增加其轉移的能力，但 COX-2 與軟骨肉瘤的發生及移行並不明朗。我們的結果發現給予轉殖 COX-2/IPTG plasmid 之後給予 IPTG 刺激可以大量表現 COX-2 及 PGE2，而此增加COX-2 的作用可以明顯的增加軟骨肉瘤細胞的移行，另外直接給予細胞 PGE2 也可以隨著濃度增加細胞移行的能力。由病人的資料上的分析，我們也發現軟骨肉癌細胞株及軟骨肉瘤較正常軟骨組織表現較多的 COX-2，因此 COX-2 的表現量可以當作臨床上軟骨肉瘤轉移的指標。

 

PGE2 的作用通常會與其接受器 (EP receptor)產生結合，而 EP receptor 在許多細胞之中都可以找到，EP receptor 可以分成四種次接受器，EP 1-4。由我們的結果也發現大量表現 COX-2 只會增加 EP1 接受器的表現，但對其他 EP2, EP3及 EP4 接受器的表現並沒有影響，而給予細胞 PGE2 刺激也有相同的作用，前給予 EP1 接受器的抑制劑(SC19220)或轉殖 EP1 siRNA 都可以抑制 PGE2 所增加細胞移行的能力，由病人的資料上的分析，我們也發現軟骨肉癌細胞株及軟骨肉瘤較正常軟骨表現較多的 EP-1 接受器，因此 COX-2 及其接受器 EP1 的表現量可以當作臨床上軟骨肉瘤轉移的指標。

 

分析 COX-2 及 PGE2 經由那些訊息傳遞路徑參與在移行的表現當中，應是一個治療軟骨肉瘤轉移的新方向。由我們的結果也發現 PGE2會增加phospholipase C (PLC), protein kinase C (PKC) 及 c-Src 的磷酸化，另外一方面我們也發現給予軟骨肉瘤細胞株 NF-kB inhibitors (PDTC and TPCK) 可以抑制由PGE2 所增加的癌細胞移行能力。因此，PLC, PKC, c-Src 及 NF-kB 訊息傳遞路徑參與在 COX-2所增加癌細胞移行當中。這些結果讓我們將可了解 COX-2 為重要調控軟骨肉瘤細胞轉移至肺臟的因子，這結果將可以提供臨床上治療軟骨肉瘤細胞轉移的指標及藥物開發的標靶。