中藥中資系 彭文煌教授

根據世界衛生組織（WHO）報告顯示，憂鬱症（depression）與癌症、愛滋病同列為二十一世紀三大殺手。全世界約有3％的人口罹患憂鬱症，預估到2020年全世界三大疾病(心血管疾病、憂鬱症與愛滋病)中，憂鬱症造成人類主要負擔，將僅次於心血管疾病。依衛生署國民健康局對全台兩萬多名樣本所作的調查，結果發現15歲以上民眾8.9%有中度以上憂鬱，5.2%有重度憂鬱（高於WHO估計3%）；65歲以上8.4%達重度憂鬱，其次15-17歲6.8%達重度憂鬱，估計憂鬱人口逾百萬，其中女性10.9%，是男性6.9%的1.8倍，而患有憂鬱症的病人約15%會死於自殺，自殺死亡者生前達憂鬱症診斷者高達87%⁽³⁾。憂鬱症為多種精神及軀體症狀複雜的情感性精神障礙。典型表現為“ 三低 ”和“ 六無 ”。三低是思維遲緩、情緒低落和意志減退，六無是無趣、無助、無能、無力、無望和無價值。相較於糖尿病、癌症、慢性阻塞性肺炎等器官疾病，有明確的診斷方式（血液生化、器官攝影、組織切片檢查），憂鬱症則為多種症狀組合而成，故不應把憂鬱症視為一個單一疾病，而是多種疾病及病理構成的異源症狀。

 憂鬱症以情感低落、興趣喪失為主要表現的精神障礙疾病。出於實驗取材的限制以及可控制性方面考量，憂鬱症的發病機制及抗憂鬱藥理研究目前主要利用憂鬱症動物模式來探討。常用憂鬱症之動物模式介紹如下。

一、        行為絕望模式（behavioural despair）

1.        強迫游泳實驗 ( Forced Swimming Test；FST)

原理：Porsolt在1978年提出的方法，利用動物在惡劣環境下，出現逃逸行為，當努力掙扎無效後，會呈現放棄狀態，這狀態稱之為行為絕望。方法為將大鼠或小鼠被迫侷限在透明圓柱桶裡游泳，老鼠會在水裡掙扎試圖逃脫，隨後會放棄掙扎而漂浮在水面上處於靜止不動的狀態。不動時間愈長顯示老鼠愈絕望。

一、                尾部懸吊試驗 （Tail Suspension Test；TST）

原理： Steru 等人於 1985 所發明，小鼠尾巴被吊起而呈倒掛狀態懸於半空中，為克服不正常體位而掙扎扭動，但是幾分鐘之後，小鼠會變得無助而不再掙脫扭動，呈現失望之現象。此現象與強迫游泳試驗中的靜止不動很相似，且已廣泛用來評估抗憂鬱藥物的療效。

二、                學習無助（Learned Helplessness；LH）

原理:學習無助於1967年由Seligman & Maier所提出，動物遭受無法逃逸的電擊之後，將其放在可以逃逸的電擊環境下，呈現操作行為缺欠，如逃逸（escape）行為障礙、自發活動減少等等，通過相應的技術可檢測出操作行為的缺欠，併用於檢測抗憂鬱要的翻轉效應。方法為選用大鼠，單個放在電擊箱給於電擊，持續40~60分鐘。電擊後形成逃避行為缺欠，可持續數日甚至數週。利用這段時間可以長期（4~7天）的給藥檢測藥物的作用，也可於次日用一次給藥法檢測藥物的作用。在使用穿箱法和電桿操作行為箱時，進行防禦性條件迴避反應訓練，記錄其逃逸行為成敗次數和潛伏期。使用跳台法主要觀察其逃避行為成敗次數。首先將跳台推入箱內，給於電擊，記錄其逃逸行為成敗次數。如果大鼠給於電擊後未跳到台上（失敗），電擊持續10 秒便終止;如果跳台推入後大鼠跳到台上（成功），允許其在台上停留10秒，然後拉出跳台。跳台法的實質是以跳台的推入為條件刺激的逃避反應訓練，用以觀察逃避反應的獲得情況。

三、                長期不可預期性的中度壓力（Chronic Unpredictable Mild Stress；CUMS）

原理： Katz等對此模型進行了一系列研究，大鼠經歷一系列嚴重的壓力因子（如噪音，強光刺激，長時間行為限制）後表現出活動能力下降。Willner 等提出了CUMS憂鬱模式，對Katz 等的方案進行了兩方面的改進，一是使壓力因子的強度明顯降低，二是以快感缺失（anhedonia）的測量作為模型是否成功的關鍵。其理論依據人類憂鬱症主因為慢性、低濃度的壓力源促進疾病發生及發展。CUMS憂鬱模式的製作包括以下幾種不同的壓力因子：晝夜節律的調整和光照性質的改變（閃光，間斷光照），食物和飲水的調整，環境的改變（鼠籠傾斜，潮濕墊料，高溫，噪音，束縛），電擊足底，游泳。將幾種不同的壓力因子在實驗全程中應用，順序隨機，使動物不能預料刺激的發生。CUMS憂鬱模型主要模擬了人類憂鬱的核心症狀即快感缺乏，同時模擬了其他重鬱障礙的症狀表現，如運動能力及社會交往能力下降，探索行為能力下降，侵犯攻擊能力缺陷，性行為能力下降等。方法為將大鼠事先隨機分為壓力對照組和使用組，也可設非壓力對照組。壓力動物案預先設定好的壓力方案實施，給藥組事先安排好的用藥方案給藥，壓力對照組則給生理食鹽水。壓力和用藥時間持續3~5週，甚至9週。於最後一次壓力或用藥後若干小時，做藥效學實驗檢測。

四、                大鼠嗅球切除模式

原理：大鼠切除嗅球後出現許多行為改變，如自發性活動增加，學習記憶能力下降，壓力反應增強，進食和性行為改變等。方法為將實驗大鼠嗅球切除，經14天左右的恢復期。然後進行開場活動試驗:實驗裝置可用攝像自動記錄分析儀或目測。觀察3分鐘內大鼠活動情況。具體指標多以運動量為主( 如移動距離、時間、速度等)。嗅球切除大鼠活動量增加，抗憂鬱劑能使其減少。

二、        藥物相互作用模式

1.      蛇根鹼拮抗（reserpine reversal）

原理：reserpine 是抑制單胺神經傳導物質在突觸神經末梢囊泡之貯存，而促使神經末梢的單胺被排空耗盡。長期的單胺儲存減低會導致腦內和周邊的NE、DA、5-HT耗竭，進而誘發憂鬱症。經由 reserpine 處理動物會出現上眼瞼下垂、體溫下降及強直症狀，抗憂鬱藥可反轉之。觀察指標為上眼瞼下垂、運動不能、體溫下降。

2.      高劑量apomorphine拮抗法

原理：apomorphine為dopamine受體作用劑。Lapin發現一些抗憂鬱劑可以拮抗低劑量apomorphine引起的體溫下降，實際上低劑量apomorphine體溫作用通過D₂受體起作用，因此有D₂ 受體拮抗作用的抗精神疾病藥也可拮抗低劑量apomorphine誘發的降溫作用。而高劑量的apomorphine的降溫作用不通過DA神經系統起作用，而是由NE神經系統參與，有利於評估NE回收抑制劑及增加NE神經傳導的抗憂鬱藥。

3.      5-HTP誘導甩頭行為試（5-HTP induced head-twitches）

原理：5-HT作用於腦中5-HT2受體，會引起小鼠甩頭行為，給於5-HT的前驅5-HTP後，轉運到腦內增加外源性5-HT，也可以產生甩頭行為，許多抗憂鬱藥均可增強腦內5-HT神經系統功能增加甩頭次數。

4.      小鼠育亨賓增強實驗（yohimbine potentiaton model in mice）

原理： yohimbine（α₂接受器拮抗劑），當NE神經元突觸前α₂受體結合後，阻斷NE釋放的負回饋，NE大量釋放，NE神經功能加強。當具有NE神經活化作用的抗憂鬱藥與其合用後，NE神經功能進一步增強，可顯著增加yohimbine的致死作用。