癌症動物模式之介紹-2 醫學系 楊家欣助理教授
上次介紹癌症的動物模式，根據移植的方式可分：(1) 同種移植 (Allogeneic Model)；(2) 異種移植 (Xenograft Model)。而根據腫瘤產生的方式又可分為以下兩類：(1) 原位模式 (Orthotopic model)；(2) 異種移植 (Xenograft Model)。此次我們要介紹關於常用癌症動物模式的小鼠-免疫缺陷動物模式 (Immunodeficiency Animal Model)。
(1) 重症聯合免疫缺陷小鼠 (Severe Combined Immunodeficiency Mice; SCID mice)
包括CB-17/SCID小鼠，攜帶有一遺傳性染色體隱性突變的基因(scid)，為重症聯合免疫缺陷小鼠，其特性包含T細胞及 B細胞皆有缺陷，因此可接受外來移植的細胞，較不會有免疫排斥現象，適合於異種移植 (Xenograft Model)，但須在無菌條件下飼養。在台灣國家實驗動物中心是在本地生產SCID小鼠的單位。
SCID mice 的發現，是由 Dr. Bosma在1980年首次在CB-17品系小鼠中，發現 SCID症狀，因喪失B與T淋巴球的功能，造成低免疫球蛋白血症。造成其嚴重免疫缺陷的最主要原因，是因為小鼠體內B細胞與T細胞不能完成V(D)J recombination，故不能有效的生合成免疫球蛋白與T細胞受器，但是SCID 小鼠仍然具有正常的自然殺手細胞 (NK cells)，巨噬細胞 (macrophages) 和顆粒性細胞 (granulocytes)。
(2) 裸鼠(Nude mice)
裸鼠是目前癌症研究領域中，不可缺少的動物模型。在腫瘤學、免疫學、藥理學與生物製劑的安全性評估與活性篩選實驗，具有特殊的價值。裸鼠在科學研究中有極巨大的潛力，是由 nu 基因有獨特的遺傳特性。目前已將 nu 基因導入不同近交系動物，成為系列動物模型，只有小鼠模型一種。裸鼠是因為先天性胸腺缺陷的小鼠，由於第11對染色體內 Nu/Nu 基因發生純合，而形成的突變小鼠新品種。裸鼠外表表現為無毛（但可看到一種細毛組織學證明有被毛濾泡）以及缺乏正常胸腺。其特性包含T細胞缺陷，因此可接受外來移植的細胞，較不會有免疫排斥現象，適合於異種移植 (Xenograft Model)，最常見的是採取臀部的皮下注射 (Subcutaneous, SC) 癌細胞產生腫瘤，但須在無菌條件下飼養。在台灣國家實驗動物中心是在本地生產裸小鼠的單位。
裸鼠的發現，是由1962年英國格拉斯哥醫院 Dr. Grist 在非近交配的小鼠中偶然發現有個別無毛小鼠。1966 年後，愛丁堡動物研究所 Dr. Flanagan證實這種無毛小鼠，是由於染色體上nu 基因突變引起的。皮膚組織學和以往無毛小鼠不同，檢查發現因染色體退化，有一種無毛基因，因此認為是一種新的自發突變種，並命名為“裸體” (Nude) 小鼠，用“nu”表示為基因符號。1968 年前，細胞免疫學的研究通常採用藥物抑制小鼠T細胞的產生及作用，或使用外科手術摘除胸腺，然而這些方法因抑制作用不完全或手術不理想，常導致試驗失敗。1968 年 Dr. Pantelouris 發現裸體小鼠沒有胸腺，這才引起醫學生物學工作者極大興趣。由於裸鼠原種的身體抵抗力差 (可能是缺乏T細胞)，生育能力低，壽命較短。因此經過育種改造，分別和純系 BALB/c，C3H，C57BL/6 小鼠交配，不斷選育，獲得三種交系無胸腺裸鼠新種，但是仍然未克服其缺點。最後將 BALB/c 裸鼠和NIH 瑞士種小鼠交配，獲得遠交系無胸腺裸體小鼠，而克服抵抗力差、生育能力低、壽命較短等缺點，因此能夠大量繁殖與推廣。裸鼠的培育成功提供了研究胸腺功能、免疫學機制與藥理活性研發的理想動物模型。
由於裸鼠須在無特定病原體環境條件下，因此能存活22個月。裸鼠能接受異種移植的組織，包括正常的皮膚，也能接受異種細胞移植，包括癌細胞和正常血管細胞。因此，能提供了皮膚移植、癌症與血管新生等最佳的研究模式。值得注意的是裸鼠仍然具有正常的B細胞，自然殺手細胞 (NK cells)，巨噬細胞 (macrophages) 和顆粒性細胞 (granulocytes)，因此並非所有的癌細胞都可以移植成功誘導癌細胞。
【相關圖片】
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| 圖一：左-正常CB-17/SCID小鼠。右- PC-3前列腺癌細胞株注入 CB-17/SCID小鼠中，誘導小鼠產生前列腺癌腫瘤。 |
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| 圖二：左-正常BALB/c nu-/nu- 裸小鼠。右- HT-29大腸直腸癌細胞株注入 BALB/c nu-/nu- 裸小鼠中，誘導小鼠產生大腸直腸癌腫瘤。 |
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