China Medical University, Taiwan 中國醫藥大學 研究發展處暨附設醫院醫學研究部 電子報 
第 15 期 2011年05月
 我要訂閱   各期電子報 

  最新資訊

還 Src 在巨噬細胞的一個公道

醫學院分子系統生物醫學研究所  馬明琪    教授

自v-src 被證實為致癌基因以後,正常細胞也被發現擁有與v-src DNA序列類似的原致癌基因,c-src。兩者在轉錄、轉譯後,皆產生分子量為60 KDa的蛋白 (v-Src 與c-Src)。c-Src與v-Src最大的不同在於,c-Src的 tyrosine kinase activity會受到嚴密的調控;而v-Src則否。由於本文主角為c-Src,不涉及v-Src,為方便故,以Src稱之。Src廣泛分布於各種細胞,但以神經細胞、破骨細胞 (osteoclast) 與血小板含量最高,可多達10倍以上。剔除Src的破骨細胞,不但其蝕骨能力(bone resorbing ability)大受影響,而且其細胞移行亦大幅下降。

巨噬細胞(macrophage)在宿主抵抗發炎及細菌感染的過程中不但扮演了一個重要的角色,更直接參與了細菌、細胞碎片的吞噬、抗原的處理與表達、及細胞激素、活性氮化物的分泌與釋出。雖然巨噬細胞與破骨細胞系出同源,但在未活化的巨噬細胞,幾乎看不到Src的存在。反倒是與其結構類似,同屬Src家族成員的Lyn、Fgr與Hck,大量表現於其中。脂多醣 (LPS) 是葛蘭氏陰性菌細胞壁的成份之一,可活化巨噬細胞。由於脂多醣的活化巨噬細胞會為 tyrosine kinase inhibitors (i.e. herbimycin A) 所抑制,加上Lyn、Fgr及Hck會因 LPS 的刺激而活化,故這三者被認為是脂多醣活化巨噬細胞的關鍵蛋白。但Lyn、Fgr及Hck三者皆剔除的巨噬細胞與正常巨噬細胞在LPS-induced cytokine secretion 上不分軒輊。故科學界認為在脂多醣活化巨噬細胞的過程中,理應有其他 tyrosine kinase(s) 的參與。的確,我們已證明無論 in vitro 或 in vivo,脂多醣皆可使巨噬細胞的 Src 表現量增加;且脂多醣的活化巨噬細胞會因 PP2 (Src kinases 的抑制劑) 的存在而受到抑制。因此我們認為 Src 在脂多醣所引發巨噬細胞的活化過程中扮演一舉足輕重的角色。接著,我們又證明了LPS的刺激巨噬細胞移行與Src upregulation、FAK activation 有關。利用剔除iNOS 的巨噬細胞,我們更進一步證明 LPS-induced Src expression 是iNOS-dependent。

巨噬細胞以各種不同的 Toll-like receptors (TLRs) 偵測異物,啟動活化反應。在LPS活化 TLR4的同時,PGN、poly(I:C) 與CpG可分別活化 TLR2、TLR3與TLR9。有趣的是,透過上述各個不同TLR,PGN、poly(I:C) 與CpG 也同LPS般,藉iNOS的增加,提高Src的表現量,促進Src與FAK的活化,加速巨噬細胞的移行 (下圖)。

我們的研究指出,Src雖不見於未活化的巨噬細胞,但卻可在其活化時,大量增加。相形之下,Lyn、Fgr與Hck,則無此現象。基於iNOS (非eNOS、nNOS) 與 COX-2 (非 COX-1) 的表現量深受外在環境的影響,因此我們有理由相信,在巨噬細胞的生理功能上,Src理應同iNOS與 COX-2般,扮演不可或缺的角色。只是可憐的它,已被埋沒、忽視太久了。在Src於巨噬細胞初露頭角的當兒,我們衷心期盼,能有更好的研究,來證明「巨噬細胞根本就不能沒有Src」。

 

【相關圖片】

註:圖摘自 BBA (2011) 1813, 136-147.
           

↑回上頁


中國醫藥大學 中國醫藥大學 研究發展處
電話:04-22053366分機1501
地址:404 台中市北區學士路 91 號
E-mail:aca45@mail.cmu.edu.tw
中國醫藥大學附設醫院 醫學研究部
電話:04-22052121分機2751
地址:404 台中市育德路2號
E-mail:cmuh_dmr@mail.cmuh.org.tw